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Hedgehog (Hh) 通路通过调节组织模式、细胞增殖和分化,在后生动物发育和成体组织稳态过程中调节细胞的命运。脊椎动物 Hh 信号主要依赖于初级纤毛,当细胞外 Sonic, Desert 或 Indian Hh 配体 (Shh, Dhh, Ihh) 与 Hh 应答细胞上的跨膜受体 Patched (Ptch) 结合时,该通路激活。与 Ptch 结合的配体允许跨膜蛋白 Smoothened (Smo) 转运到初级纤毛,在那里它激活胶质瘤相关癌基因 (Gli) 转录因子 Gli2 和 Gli3。这些转运到细胞核并启动包括 Gli1 在内的 Hh 靶基因的转录。

在缺乏 Hh 配体的情况下,受体 PTCH 位于初级纤毛 (PC) 中,并抑制 Smo (传递 Hh 信号的必要受体) 向初级 PC 移动。在这种情况下,Sufu 抑制 Gli2/3FL 的全长形式,在胞质溶胶中它们被由 PKA、GSK3β 和 CK1α 组成的多蛋白激酶复合物部分磷酸化和蛋白水解。这产生了阻遏物形式,即 Gli2/3 阻遏物 (Gli2/3R),其易位至细胞核以结合并抑制 Hh 靶基因的表达。存在 Hh 配体的情况下,Gas1、Cdo 和 Boc 是促进 Hh-Ptch 结合的共受体。Hh 配体与 Ptch 的结合消除了 Ptch 对 Smo 的抑制作用,并驱动了 Smo 在 PC 中的积聚和激活,导致 Smo 对 Sufu 的抑制和 Gli2/3FL 的解离。驱动蛋白家族成员 7 (Kif7) 是哺乳动物 Gli 蛋白的核心调节因子,以 Hh 依赖的方式从基底体移动到 PC 的顶端,帮助 Smo 在 PC 中积累。然后,Gil2/3FL 被丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (包括 ULK3 和 STK36) 磷酸化,导致 Gli2/3 激活剂 (Gle2/3 A) 的形成并易位到细胞核中。一旦进入细胞核,Gli2/3 A 上调 Hh 信号的转录靶标,包括 Ptch 和另一种 Hh 结合蛋白 Hhip。

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